normal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt">聚合物是许多微纳米系统的基础材料，聚合物微纳尺度制造科学与技术在微纳制造技术中占有极其重要的地位。本文主要介绍聚合物微纳制造在医学中的应用与加工方法，以及发展前景，并以透皮给药治疗用聚合物微针为例，对其结构设计、强度校核、微注射成型中充模过程等方面进行了详细介绍。
normal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt">Polymer is the basic of nano technology. Nano-scale material is particularly important to the processing methods. This article introduces the applications of nano processing in medical industry and its future prospects. With the example of transdermal drug delivery system, the article introduces the structural design, strength-testing and the micro injection molding of medical products.
微机电系统（MEMS）技术在国际上的发展崛起于20世纪80年代末期。美国国会把微机电系统的研究作为21世纪重点发展的学科之一，美国国家基金会也拨巨资开始了微机电系统的研究。日本通产省也自20世纪90年代开始正式启动了微机械研究计划。欧盟国家也在尤里卡计划中将微机电系统作为一个重要的研究内容，并在法、德两国组织实施。
中国微机电系统研究的起步时间与工业发达国家相距不远，但由于微电子领域以及基础学科的相对较弱，中国与国际先进水平还有一定差距。
作为一项国家战略高新技术，中国在制订科技中长期发展规划中均将微机电系统研究作为重点发展领域。同时，由于微/纳米科学技术是一门新兴的边缘和交叉学科，还处于技术发展阶段，在国内外尚未形成绝对的学科和技术优势。由于微/纳米技术还是一项支撑技术，它对应用背景有较强的依赖性。目前，在惯导器件、军事侦察、通信和生物医学等领域，以及微型飞机和纳米卫星等产品上，微机电系统应用已经初见成效。
聚合物微纳制造
微机电相关基础理论研究
微系统涉及的基础研究领域有微系统材料、微机械设计、微细加工、微系统能源、微组装、微封装、微测试和控制及集成等。微机电系统以本身形状尺寸微小或操作尺度微小为特征，是当前微/纳米科技中最具产业化前景的高新技术。
当物体的尺寸缩小到微观领域时，其力和运动原理、微观摩擦机理及许多物理效应都在发生明显变化，如宏观领域中的结构内应力与应变之间的线性关系（虎克定律） 已不存在。由于分子相互作用而引起的表面摩擦力不再是由载荷引起。微机电系统基础理论研究内容主要包括微力学、微机构学、微摩擦学、微光学、微电子学等。
聚合物微纳制造研究现状
聚合物是许多微纳米系统的基础材料，聚合物微纳系统是最有希望在近期实现实际应用的系统之一。聚合物微加工工艺主要包括LIGA 加工、准LIGA加工、小机械加工、超声波加工、等离子体加工、激光加工、离子束加工、电子束加工和快速成形及微注射成型、微热压成型等。表1总结了几种典型微/纳米制造工艺及其加工精度范围，可用于金属结构表面加工，或可用于塑料成型或复制加工。
微纳制造在医学的应用
随着护理诊断、微创手术和其他无痛医疗需求的日益增加，微型元件或具有微纳米结构的微小型设备得到前所未有的发展。
微加工和微成型技术使微设备的生产应用成为可能。典型应用包括癌症治疗器械、微型模具的细小结构、微针、微型手术器械等。当前一种相对较新的应用是细胞与合成纳米材料表面的交互结合。具体的实例是通过细胞接触引导来区分干细胞，并且某些治疗需要使用生物相容性设备或永久植入型材料。小于1mm或者更小的微结构模具的研究为这个尺度的产品开辟了新的可能性，微纳米表面的特性和其上的孔洞也打开了尺寸略大产品的制造工艺。这些产品可能是芯片、给药设备、骨置换植入物或者是用于神经系统的组件。
另一实例是在牙科手术中的应用，开发了一种新型的填充和控制感染的方法。图1显示了一种医疗产品的制件，所用的模具为一模四腔，填充循环周期为6秒，制件上齿牙高度为0.3mm。造型薄和高纵横比的结构非常难加工，通常要求有很高的注射速度。然而，为满足特定的应用需求必须加工高纵横比的结构，图2制件的重量为0.06 g，长43mm，顶部直径为0.18mm。
图1 医疗产品的微成型制件
图2 根管治疗的填充物
根管治疗是牙科医生使用的专用器械，以彻底去除感染或坏死的牙髓，清洗和成形根管，用充填材料严密填塞根管，隔绝细菌进入根管再感染的治疗过程。从概念到实现的关键挑战之一是找到一个大规模生产的方法，制作前端直径小于0.2mm的高纵横比的制件。这个问题已通过新型的模具设计和微成型的方法得以实现。图3为根管治疗的示意图，方法是把填充物植入牙齿中（a准备根管；b植入材料；c横向扩张），图4显示了已经填充好的根管。nextpage
图3 根管治疗示意图
图4 根管治疗的X射线显示
一些手术已经开始广泛釆用微创手术（MIS）而不是特别复杂的手术。制造商正在设计新型的设备以把平时的大型手术转换为微创手术。这些高度复杂的设备需要有效的降低成本，以使产品可大量生产。20多年来，微创手术已经成功地通过小型微创手术而不是大切口手术降低了医疗成本，并且微创手术有恢复时间短、并发症少、住院费用低等优点。但据统计，现在只有25%的手术是微创手术。通过使用微成型技术设计微创设备和仪器有很多好处。除了节约成本，微成型技术还能降低产品的总体尺寸，并入额外复杂的特性，降低组装产品的复杂性，减少组件的数量，改变手术流程，稳定生产流程，没有颗粒污染，使用不同的材料或填充物改善产品的机械性能等。
微针相关研究
国外自20世纪70年代起就开始研究一种以贴剂为主要形式的经皮给药系统，并出现了像雌二醇贴这样热销几十年的产品。
这种给药方式大大提高了病人的依从性，有利于药物的长期治疗。但由于皮肤本身渗透性差，即使在使用各种促渗剂的条件下，也仅能使一小部分小分子药物有效的穿过皮肤达到治疗药物浓度。大部分药物尤其是大分子药物难以快速、足量地以被动方式穿过皮肤角质层，进入皮下毛细血管，继而进入体循环产生疗效。
因此，这类制剂出现了研究多，产品少的现状，在经过数十年的研究后，也仅有不超过十几个药物被开发成相关贴剂投入巿场。为改变这一现状，各种利用物理方法促进经皮给药的新技术不断涌现，如离子导入、电致孔、超声导入、压力波导入等，其中，微针（micro-needles）就是一种新型的物理辅助经皮给药技术。
美容用微针的设计和制造
微针概念的提出是在20世纪70年代，但限于当时的科技生产条件，无法实现制造这种微针的工艺。直到20世纪90年代，随着微电制造工艺的不断进步，微针的制造得以实现。
微针是一种类似注射针头的微米级空心或实心针，具有给药意义的装置是微针阵列（micro-needles array），即许多微针以阵列的方式排列在给药载体上。微针的长度在几百微米到几毫米不等，恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，在起到促进药物渗透的同时又不引起痛感和皮肤损伤。通过皮肤结构可以推测，这种尺度的微针对皮肤的损伤甚至比日常生活中不可避免的皮肤磨损更小。
将微针首次用于经皮给药研究是在1998年，此后，各种类型的微针不断被制造出来。微针疗法(Microneedle Therapy System，简称MTS)是藉一支布满幼细钢针的按摩棒，配合功能性营养液在所需治疗的部位上有规律地滚动，可在五分钟内将表皮刺出超过20万个穿透细胞的微细管道，从而在表皮与皮下组织之间形成一个优质的养分输送系统，令营养液的活性成份有效地渗透到皮肤中去。其工作时，细小的微针在皮肤表面不断地滚动，令皮肤产生微创面。再借助皮肤的自愈能力，使表皮层的皮肤再生。技术效果可媲美激光及填充式的整形手术。
面部皮肤通过微针的刺激加速了骨胶原的增生，皮肤厚度可增加百分之八。微针疗法具有安全可靠、功能多样化等优点，可美容、瘦身、头发再生等。
其先进性可同美塑疗法并驾齐驱，被国外医学美容同行誉为“Mesomate”，即美塑伴侣，是皮肤抗老防衰的首选方法。
微针技术的优势
MEMS微针研究是生物技术与微米/纳米技术相结合所产生的在药物与基因传输领域的一个新发展方向，无论从技术还是应用角度，它都具有良好的发展潜力，具有以下优势：
（1）针头极其锋利，对生物组织器官的破坏量小，可以避免与痛觉感受器官接触；表面处理后，MEMS微针可避免被刺入区域的感染和发炎；还可通过制作微结构过滤细菌，降低注射引起的细菌感染。（2）可精确控制注射的剂量、速率和位置；可利用多个微针和流体控制技术混合药物溶液，并注射到生物体内。（3）可穿透皮肤提取体液样品进行分析；可通过其上的微电极反馈体内药物浓度的变化情况；可制成便携式装置监测生物体在药物传输与释放过程中新陈代谢。（4）具有高集成度，传统的药物传输系统包括样品存储与供应系统、控制系统、推进系统和监测系统，MEMS 微针将这些系统集成并封装到极小的体积内实现稳定的药物/基因传输过程。（5）可以大批量加工，大大降低成本。透皮给药系统又称透皮治疗系统，是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。
其与传统的给药方式相比有许多优点，避免肝脏的首过效应；减少人体血药浓度出现峰谷的变化；通过维持恒定的血药浓度增加疗效；容易使用；适于半衰期短的药物；避免了胃肠道的副作用。然而，由于皮肤的角质层厚度为10μm~25μm，对药物透皮吸收有屏障作用，特别是对剂量低、疗效高的一些药物，透皮渗透速度也难以满足治疗的需要，成为开发透皮给药制剂的重大障碍。
微针的强度校核与填充模拟
利用微注射成型加工工艺方法可以非常便捷地加工出高质量的实心微针。我们研究组针对研究微针阵列的强度，利用ANSYS工程软件对其进行轴向力和径向力的强度校核，通过优化微针的几何结构提高其抗弯强度。同时，针对聚合物微针阵列的成型工艺，利用MOLDFLOW成型模拟软件研究了微针成型过程中熔体流动方向对微针强度的影响，研究微针型腔中聚合物熔体沿微针轴向方向微针的强度增强。
图5显示的为微针受轴向应力变形矢量图，微针变形的方向都为向下，并且在顶部的变形量最大。图6显示的为微针受径向应力变形矢量图。由图5和图6可知，微针受轴向力和径向力作用时，对基板变形基本上没有太大影响。因此，在此尺寸下的微针可以经受皮肤的阻碍强度，并且所发生的弯曲也是在允许的范围之内，不会产生强度不足而弯折。nextpage
图5 微针受轴向应力变形矢量图
图6 微针受径向应力变形矢量图
微针针体处于微米级别，微针注射时的填充也是微注射形成微针的一个难题。本文所设计的聚合物微针的模型和填充如图7所示。图8显示的为网格局部放大图，网格匹配率为91.1%，符合微针的填充模拟。图9显示了顶出时微针的体积收缩率，由于微针针部较小，冷却较快，微针针部收缩率最小，这样有利于微针的精确定型。
图7 微针的填充。
图8 网格局部放大。
图9 顶出时微针的体积收缩率。
结论与展望
微纳制造在医学上的应用为微创手术提供了众多的好处，并且微成型技术有着巨大的潜力改变微创手术的发展前景，但此技术还处于产品生命周期的初级阶段，人们正在有意识的填补这一技术上的差距。
微成型技术、医疗设备的小型化趋势以及对人体最少伤害的意识，将为微创手术的发展提供充足的机会。聚合物微针的应用是微纳制造在医学上应用的一个典型例子，并验证了微纳制造在医学上应用的可行性。
